Translationale Forschung 1: ZIP8, ein wichtiger Zink-Transporter beim metabolischen Syndrom?

Zink ist ein essenzielles Spurenelement und wirkt als Kofaktor in einer Vielzahl enzymatischer Reaktionen. Seine intrazelluläre Konzentration wird durch ZIP8 reguliert. Da ZIP8-Mutationen in GWAS Studien mit tiefem Blutdruck und aberrantem Cholesterinmetabolismus verknüpft sind, haben wir Tierversuche mit den gleichen Genvarianten entwickelt. Mittels Telemetrie, metabolischen Käfigen, Glukosetoleranztest, Histologie und Urinanalyse studieren wir die pathophysiologische Bedeutung eines reduzierten Zinktransports. In Zellkulturen testen und charakterisieren wir Moleküle als putative ZIP8-Inhibitoren.

Falls diese Studien erfolgreich sind, könnte man sich vorstellen, nach Genanalyse gewisse Formen von Hypertonie, Glukose-Intoleranz und Steatosis hepatis mit ZIP8-Inhibitoren zu behandeln.

Translationale Forschung 2: Cholesterin- und Vitamin D₃-Metabolismus in Patienten mit Niereninsuffizienz

Warum sterben die Patienten mit Niereninsuffizienz meistens an Folgen von Atherosklerose? Was ist der Beitrag einer funktionellen Niere für den Cholesterinmetabolismus? Kann Vitamin D₃ vor Atherosklerose schützen? Geht dieser Schutz bei Nierenpatienten verloren?

Um diese Fragen zu beantworten, haben wir verschiedene Mausmodelle entwickelt, die atherosklerotische Veränderungen bilden, wenn sie mit einer cholesterinreichen Diät gefüttert werden. Den atherosklerotischen Phänotyp untersuchen wird erneut nach Induktion einer Niereninsuffizienz oder nach Gabe von hoch dosiertem Vitamin D₃.  

Parallel zum Tierversuch untersuchen wir den anti-atherosklerotischen Mechanismus in Zellkulturen sowie Cholesterin- und Vitamin D₃-Metaboliten im Serum von Patienten mit Niereninsuffiz

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Prof. Bruno Vogt, Klinikdirektor
• Dr. Sophia Verouti, Postdoc
• Dr. Mina Rezai, Wiss. Mitarbeiterin
• Sandra Peter, Laborantin
• Laeticia Scherler, PhD Studentin

Klinische Forschung: Nierensteine

Nierensteine sind ein sehr häufiges Leiden. 10–15 % der Bevölkerung sind davon betroffen.

Ziel unserer Forschung ist es, Aufschlüsse über Ursachen der Nierensteinbildung zu erhalten und neue Ansätze für die Rückfallprophylaxe von Nierensteinen zu testen.

Unter der Leitung des Inselspitals wurde die größte je durchgeführte klinische Studie zur Rückfallprophylaxe von Nierensteinen vor kurzem erfolgreich abgeschlossen (NOSTONE Studie; www.nostone.ch). Erste Resultate werden Anfang 2022 erwartet. Seit 20 Jahren führen wir zudem am Inselspital eine der weltweit größten prospektiven Kohorten von Patient:innen mit Nierensteinen (Berner Nierensteinregister). Darüber hinaus engagieren wir uns aktiv an nationalen und internationalen multizentrischen Nierensteinstudien.

Klinische Forschung: Polyzystische Nierenerkrankung

Die polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste genetische Nierenerkrankung. Die Krankheit führt zu einer progredienten Abnahme der Nierenfunktion, was bei vielen Betroffenen im Verlauf des Lebens ein Nierenersatzverfahren notwendig macht. Mit Tolvaptan steht seit kurzem eine effektive medikamentöse Therapie zur Verfügung.

Wir etablierten am Inselspital im Jahre 2015 eine prospektive Registerstudie (Berner ADPKD Register), um Aufschlüsse über Krankheitsverlauf, Therapieansprechen und Lebensqualität von ADPKD Patient:innen zu erhalten. Daneben engagieren wir uns aktiv an multizentrischen plazebokontrollierten doppelblinden Interventionsstudien, bei welchen neue Therapieansätze zur Behandlung der ADPKD getestet werden.

Translationale Forschung: Natrium / Protonen Antiporter

In unserem Grundlagenforschungslabor fokussieren wir uns auf die Erforschung von speziellen Säuretransportern auf Zellmembranen, den sogenannten Natrium / Protonen Antiportern oder NHEs. Ziel unserer Grundlagenforschung ist es, Funktion, Struktur und Pharmakologie von NHEs zu erforschen und den Beitrag von NHEs zu Krankheiten beim Menschen zu ergründen. Eine Störung der NHE Funktion fördert die Bildung von Nierensteinen und die Progression von chronischen Nierenerkrankungen, speziell der ADPKD.

Rezente Resultate unserer Forschung offenbarten zudem, dass NHEs eine zentrale Rolle einnehmen in der systemischen Säure / Basen-, Elektrolyt- und Blutdruckregulation, im Knochenstoffwechsel sowie in der Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse.

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Dr. phil. nat. Giuseppe Albano, Laborleiter
• Dr. phil. nat. Manh Tin Ho, Postdoc
• Dr. med. Matteo Bargagli, Postdoc
• Dr. phil. nat. Lea Pohlmeier, Postdoc
• Dr. med. et phil. Manuel Anderegg, Assistenzarzt
• Dr. med. et phil. Matthias Moor, Assistenzarzt
• Dr. med. Simeon Schietzel, Assistenzarzt

Forschungsgebiet 1: Verhinderung des Fortschreitens der chronischen Nierenerkrankung

Die Nierenfunktion ist bei gut einem Zehntel der Weltbevölkerung eingeschränkt. Jedoch bemerken die meisten davon nichts. Erst mit zunehmendem Funktionsverlust im Alter oder durch zusätzlich auftretende Ereignisse wird die Nierenstörung offensichtlich. So ist die plötzlich („akut“) auftretende Nierenerkrankung eine der häufigsten Komplikationen hospitalisierter Patienten nach Infektionen oder Operationen und trägt massgeblich zu einer erhöhten Sterblichkeit bei. Bleibt die akute Erkrankung unbehandelt entwickelt sich daraus sehr häufig eine dauerhafte („chronische“) Nierenerkrankung. Bemerkenswert ist, dass Männer hiervon häufiger betroffen sind als Frauen. Im Endstadium kann die chronische Nierenerkrankung nur noch durch Dialyse oder Organtransplantation behandelt werden. Diese Behandlungsformen sind nicht nur sehr aufwendig, sondern stellen auch eine grosse finanzielle Belastung für das Gesundheitssystem dar.

Unsere Forschung beschäftigt sich daher mit folgenden Punkten:

1) Wie kann die akute Nierenerkrankung rasch erkannt und dann schnell und erfolgreich behandelt werden?

2) Zum anderen entwickeln wir Methoden, die den Übergang von akuter zu chronischer Nierenerkrankung verhindern oder so lang wie möglich hinauszögern können. Dazu testen wir den Einsatz von bestimmten Proteinen, welche die Nieren direkt vor Zellschädigungen schützen können. Ausserdem untersuchen wir, welchen Effekt einfache Ernährungsumstellungen auf den Krankheitsverlauf haben.

3) Ferner erforschen wir die Gründe, warum Kinder mit Frühgeburt bzw. niedrigem Geburtsgewicht, im Erwachsenenalter viel häufiger an Bluthochdruck, Diabetes (Blutzuckererkrankung) und chronischer Nierenerkrankungen leiden.  

Unser Ziel ist die Entwicklung von individuellen Behandlungsmethoden für Frauen und Männer, um die Nierenfunktion dauerhaft zu bewahren.

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Prof. Dr. med Uyen Huynh-Do
• Dr. rer. nat. Stefan Rudloff
• Dr. rer. nat. Faik Imeri

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Biomedizinische Grundlage der Barker-Hypothese aufgedeckt - INTRANET Insel Gruppe

Biomedizinische Grundlage der Barker-Hypothese aufgedeckt (idw-online.de)

Biomedical basis of the Barker hypothesis unc | EurekAlert!

Research · NCCR Kidney.ch (nccr-kidney.ch)

Forschungsgebiet 2: Systemischer Lupus Erythematodes

Die Systemischer Lupus Erythematodes ist eine Autoimmunerkrankung, die verschiedene Organe betrifft. Der Körper produziert Antikörper, die nicht – wie es üblich wäre – zur Abwehr von Infekten dienen, sondern sich gegen körpereigene Zell- und Gewebestrukturen richten. In der Schweiz liegt die Krankheitsquote bei schätzungsweise 3000 Betroffenen; d.h. 0,35 pro 1000 Personen, ca. 80-90 % der Betroffenen sind Frauen.

Angesichts der geringen Anzahl Betroffener steht die Erforschung dieser Krankheiten nicht im Fokus der Öffentlichkeit. Auch für Gesundheitsfirmen ist sie leider aus betriebswirtschaftlicher Sicht zu wenig relevant.

Um der Komplexität der Krankheit Rechnung zu tragen, werden seit 2007 an mehreren schweizerischen Zentren Patienten in die Schweizerische SLE Kohortenstudie The Swiss SLE Cohort Study eingeschlossen. Die schweizweite Kohorte soll sicherstellen, dass eine genügend grosse Patientenzahl erreicht wird. Dadurch erhofft sich die Studienleitung (zu der Prof. Uyen Huynh-Do angehört), das heterogene Krankheitsbild besser zu erfassen und Unterschiede zwischen bestimmten Patientengruppen analysieren zu können.

Bisher wurden zum Beispiel klinische Studien über folgende Themen veröffentlicht:

1)    Wir haben gezeigt, dass das Risiko von Herzkreislauf-Erkrankungen bei SLE Patienten ungewöhnlich hoch ist, und dass dies mit einem speziellen Bluttest gut korreliert.

2)    In einer anderen Studie untersuchten wir den Einfluss des Geschlechts auf Symptome bzw. Schweregrad des Verlaufes des sLE.

3)    Weitere Studien mit einem Hauptaugenmerk auf sogenannten Biomarkern, werden derzeit in allen beteiligten Zentren durchgeführt. Wir erhoffen uns, dass diese Biomarkers uns zukünftig erlauben werden, den Schweregrad des sLE, bzw. das Ansprechen auf gewisse Medikament vorauszusagen.

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Prof. Dr. med Uyen Huynh-Do
• Dr. med. Suzan Dahdal

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Über uns - The Swiss SLE Cohort Study (swisslupuscohort.ch)

Forschungsgebiet 3: Seltene, erbliche lysosomale Erkrankungen: Morbus Fabry

Morbus Fabry ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung, die durch eine ungenügende oder fehlende Aktivität des Enzyms Alpha-Galaktosidase verursacht wird. Betroffene Patienten speichern auf Grund der verminderten oder fehlenden Aktivität des Enzyms eine Fettsubstanz, die als Globotriaosylceramide oder Gb3 bezeichnet wird. Das defekte Gen liegt auf dem X-Chromosoms: Frauen (Genotyp XX) weisen eine variable Ausprägung auf, weil das gesunde X-Chromosom in den verschiedenen Geweben die Funktion des defekten Gens teilweise kompensieren kann. Männliche Fabry-Patienten hingegen kommen mit einem Y-Chromosom und einem X-Chromosom mit defektem Fabry-Gen auf die Welt und sind auf jeden Fall von der Krankheit betroffen. 

Die Erkrankung ist multisystemisch, das heisst, sie betrifft die unterschiedlichsten Organe. Die Ablagerungen dieses Materials können zu extremen Schmerzen, schweren Nierenschädigungen und Hirnschlag führen.

Morbus Fabry ist eine sehr seltene Krankheit, sie kommt bei 1:40 000 bis 1:100 000 der Neugeborenen vor. In der Schweiz tragen schätzungsweise 150 Menschen das Fabry-Gen. Die Diagnose ist auf Grund der Seltenheit und der grossen Vielfalt der Symptome sehr schwierig. Die Betroffenen haben ohne Therapie eine geringe Lebenserwartung und eine signifikant verminderte Lebensqualität. Es bestehen jedoch ursächliche Behandlungsmöglichkeiten. Um Betroffene ausfindig zu machen, und eine Therapie frühzeitig einzuleiten, können biochemische und humangenetische Analysen durchgeführt werden.

Die Swiss Foundation of Fabry Disease (SFFD) wurde gegründet, mit dem Zweck, Ärztinnen und Ärzte und medizinisches Fachpersonal über die seltene Krankheit Morbus Fabry aufzuklären. Die SFFD hat zum Ziel, den Wissensaustausch unter den Ärztinnen und Ärzte zu intensivieren und die Zusammenarbeit für die Erforschung von Morbus Fabry zu fördern.

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Prof. Dr. med Uyen Huynh-Do

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Zentralschweiz - SFFD

Forschungsgebiet 4: Schweizerische Transplantierten Kohortenstudie – Psychosoziale Aspekte

Die Schweizerische Transplantierten Kohortenstudie (Swiss Transplant Cohort Study - STCS) wurde im Jahr 2008 gegründet. Eine treibende Kraft für die Gründung der STCS war das Inkrafttreten des Transplantationsgesetzes im Jahr 2007. Das Gesetz regelt auch, dass Transplantierte lebenslang medizinisch nachbetreut werden müssen, was auch die Erfassung medizinischer Daten betrifft. Finanziert vom Schweizerischen Nationalfonds und den Spitälern entstand so eine schweizweite Datenbank mit Informationen zu Organ- und Stammzelltransplantation. In der Datenbank werden nach schriftlicher Einwilligung der Patienten unterschiedliche Informationen gespeichert. Diese Daten sind anonymisiert, was bedeutet, dass kein Rückschluss auf die Person gezogen werden kann.

Die Psychosoziale Interessengruppe PSIG befasst sich intensiv mit den psychosozialen Aspekten der Transplantation. Bei diesen Daten ist die persönliche Einschätzung durch die Teilnehmer zwingend notwendig, z.B. Lebensqualität, Gemütsverfassung, Vertrauen ins Transplantationsteam oder Schlafqualität. Die Themen der Studien sind vielfältig und befassen sich zum Beispiel mit Zuverlässigkeit (bzw. Problemen) bei der Medikamenteneinnahme, Alter und Gebrechlichkeit, Gewichtszunahme und Adipositas, etc.

Im 2018 wurde zudem ein Patientenbeirat gegründet, mit dem Ziel die Sichtweise und Bedürfnisse Transplanierter einzubringen. Unsere Resultate helfen schweizerischen und internationalen Forschern neues Wissen zum Thema Transplantation zu generieren. Dies alles mit dem Ziel, die Versorgung rund um eine Transplantation zu verbessern und die Lebensqualität von transplantierten Menschen zu steigern.

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Prof. Dr. med Uyen Huynh-Do

Weitere Informationen

Swiss Transplant Cohort Study (stcs.ch)

Forschungsgebiet 1: Nephrotoxische Nebenwirkungen von Immunsuppressiva

Immunsuppressiva (Substanzen, welche die Funktion des Immunsystems vermindern) schützen die Transplantationsempfängern vor Abstossungen, provozieren aber selber verschiedene, teilweise schwere Nebenwirkungen. Calcineurininhibitoren, eine Klasse von Immunsuppressiva, führt typischerweise zu einer Vernarbung des Nierengewebes, was langfristig zu Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit führen kann. Wir versuchen die Mechanismen der Toxizität von Calcineurininhibitoren aufzuzeigen und Therapieoptionen zu identifizieren, um diese Medikamentennebenwirkung zu vermeiden oder behandeln zu können.

Forschungsgebiet 2: Transplantation von margialen Organen

Es stehen zu wenige Organe zur Transplantation zur Verfügung, weshalb heute häufig Organe von älteren Spendern mit Vorerkrankungen für eine Nierentransplantation akzeptiert werden. Mit unserer Forschung suchen wir nach Faktoren, welche eine erfolgreiche Transplantation von marginalen Organen voraussagen, sowie nach Therapieoptionen, um diese Organe möglichst schonend zu erhalten.

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Andrea Karolin, Doktorandin
• Verschiedene Masterstudierende und Doktorierende

Forschungsgebiet: Hormonanalytik

Hormone sind lebenswichtige Moleküle, die eine Vielzahl von biologischen Vorgänge wie zum Beispiel Stoffwechsel, Blutdruck, Entwicklung und Wachstum regulieren. Wir versuchen neue Methoden zu entwickeln, um diese Hormone in menschlichen Proben wie Blut, Urin oder Speichel besser messbar zu machen. Zudem führen wir Grundlagenforschung im Gebiet der Hormonbiologie durch, um ihre Funktionen besser zu verstehen. Ausserdem unterstützen wir die klinische Forschung und Diagnostik, um Krankheiten zu diagnostizieren oder um neue Medikamente zu entwickeln. Einen besonderen Schwerpunkt wird dabei auf die Rolle von Steroiden gelegt, die eine Untergruppe von Hormonen darstellen.

In Zusammenarbeitet mit den Ärzten verschiedener Kliniken konzentrieren wir uns vor allem auf die folgenden Krankheiten:

• Bluthochdruck (im Speziellen primärer Aldosteronismus)
• adrenogenitales Syndrom
• Polyzystisches Ovar Syndrom 
• Diabetes

Mitglieder der Forschungsgruppe

• Laura Celeste Rotondo, Laborantin

Weitere Informationen

https://www.dbmr.unibe.ch/research/research_programs/du_toit_lab/index_eng.html